肖乐医生的科普号

项目全称：琥珀酸去甲文拉法辛缓释片固定剂量治疗抑郁症的多中心、随机、双盲、双模拟、盐酸度洛西汀肠溶胶囊阳性对照Ⅲ期临床试验。琥珀酸去甲文拉法辛缓释片为石药集团开发，是进口药物PRISTIQ在国内首仿，是一种五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），其原研药物PRISTIQ为美国惠氏公司开发，于2008年经美国FDA批准上市，适应症为抑郁症。本研究的目的是探讨琥珀酸去甲文拉法辛缓释片治疗抑郁症的疗效。请有意向参与的志愿者仔细阅读以下入组标准、排除标准以及研究流程，谨慎决定是否参与本项研究。入组标准： 1.18≤年龄≤65周岁，男女不限； 2.诊断首发或复发性抑郁症，汉密尔顿17项评分≥18； 3.理解并自愿参加本试验。排除标准： 1、既往使用去甲文拉法辛、文拉法辛或度洛西汀疗效欠佳者； 2、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）＞14分； 3、明显自杀风险； 4、伴有精神病性症状者； 5、难治性抑郁患者； 6、存在不稳定的躯体疾病。研究流程：共8周（您不会被强迫全程参加本研究，您可以在研究过程中的任何时期选择退出研究）每1-2周需来院访视1次。补偿：本研究过程中的试验药物、临床评估及检查均为免费，本研究每次访视交通补贴200元，共7次访视，共计补助1400元。请您仔细阅读上述注意事项，如有意向参与本研究，您可以在我的门诊时间找我咨询研究相关问题，以及明确您是否符合本研究的入选标准。我的门诊时间是周一、周二上午（8:00-11:30），门诊地点：首都医科大学附属北京安定医院1号楼二层，请您直接到我的诊室说明情况，我会给您加号。非常感谢您的关注与参与。

丹麦灵北公司研制的新模式抗抑郁药物-伏硫西汀在中国已经上市，但还未进入医保，费用较高，该药物对抑郁症患者的认知功能有改善作用，且优于目前已有的抗抑郁药物。目前国内研制的氘代伏硫西汀正在开展3期临床试验（上市前研究）。请有意向参与的志愿者仔细阅读以下入组标准、排除标准以及研究流程，谨慎决定是否参与本项研究。入组标准： 1.18≤年龄≤65周岁，男性或女性，门诊或住院患者。 2.根据DSM-5诊断为重性抑郁障碍发作，单次发作或反复发作。 3.理解并自愿参加本试验。排除标准： 1. 对氢溴酸伏硫西汀过敏或对2类及以上药物过敏； 2. 伴有精神病性症状者； 3. 共病其他精神； 4. 有癫痫病史者； 5.一年内诊断为甲亢或甲减且仍在服药治疗者； 6. 氢溴酸伏硫西汀足量足疗程治疗无效；2种抗抑郁药足量足疗程治疗无效； 7.筛选前1年内酒精，药物及活性物质滥用者； 8. 筛选前3个月内接受过ECT，TMS，VNS， DBS或光照治疗者。研究流程：共9周（您不会被强迫全程参加本研究，您可以在研究过程中的任何时期选择退出研究）每1-2周需来院访视1次。补偿：本研究过程中的试验药物、临床评估及检查均为免费，本研究每次访视交通补贴200元，共8次访视，共计补助1600元。请您仔细阅读上述注意事项，如有意向参与本研究，您可以在我的门诊时间找我咨询研究相关问题，以及明确您是否符合本研究的入选标准。我的门诊时间是周一、周二上午（8:00-11:30），门诊地点：首都医科大学附属北京安定医院1号楼二层，请您直接到我的诊室说明情况，我会给您加号。非常感谢您的关注与参与。

在回答这个问题之前，我们先了解一下什么是双相抑郁。双相抑郁是什么双相抑郁症又称躁郁症，是一种能够引起患者心情大起大落变化的疾病。患者不仅会在一段时期内出现抑郁的表现，也会出现躁狂或轻躁狂的表现。抑郁和躁狂可以在不同时间交替发作，也可以在一天内两组症状快速的交替，甚至可以在一段时间内同时出现。患者的情绪在两个状态间波动，这两个状态即为“抑郁相”和“躁狂相”，双相障碍（Bipolar disorder）由此得名。而医生所说的抑郁症（Major depressive disorder）是指“单相抑郁”，即病史只有“抑郁相”，从未有过“躁狂相”或“躁狂/轻躁狂发作”。躁狂症状有哪些躁狂以情绪高涨、情绪不稳、易激惹为主，有的患者表现高兴愉快、欣喜若狂， 有的患者表现为暴躁易怒， 因为一些小事就大发雷霆， 严重的可能会出现自残、攻击、冲动行为。躁狂患者可以出现语量增多、语速增快和注意力不集中，当思维奔逸时联想加快，出现音联、意联、随境转移。 患者的自我评价往往比较高，认为自己才华横溢，或者权势显赫、出身名门，有明显夸大的情况，甚至可以达到妄想的程度。不同于抑郁症的精力不足，躁狂患者往往表现精力充沛、睡眠需要减少，因此患者每天活动增多，不断的改变自己的活动和计划，闲不住，参加各种活动，而感觉不到疲乏，但往往做事虎头蛇尾。有些患者可能出现行为轻率、鲁莽、挥霍、不计后果，由此给生活工作带来很多麻烦。什么是轻躁狂轻躁狂顾名思义症状严重程度比躁狂轻，危害程度不重。表现为明显异常的情绪高涨、易激惹或异常持续的活动增多或精力旺盛。同时可能存在、自尊心膨胀或者夸大，睡眠需求减少，比平时更健谈，意念飘忽或主观感受到思维奔逸（头脑反应异常灵敏），随境转移（即注意力太容易被不重要或无关的外界刺激所吸引），活动增多，多度地参与有风险的活动（例如无节制的购物，轻率的性行为，愚蠢的商业投资）。不可忽视的轻躁狂忽视轻躁狂发作是造成双相障碍误诊为抑郁症的重要原因。对轻躁狂的忽视既有患者因素也有医生因素，患者可能更重视抑郁症状的表述，而错误的认为轻躁狂症状是正常状态，是抑郁好转的标志。从医生角度来讲，双相障碍临床症状复杂，抑郁症状更常见，患者极少因为轻躁狂症状而主动就诊，对于轻躁狂的病史全凭借患者的回忆和叙述，当患者叙述不清时轻躁狂也容易被医生忽略。目前临床常用的一些筛查工具可以有效辅助医生识别既往是否存在躁狂或轻躁狂症状，从而减少双相障碍的漏诊。双相抑郁患者有哪些特征首次抑郁发病年龄小（＜25岁），反复抑郁发作史（≥5次）且发作时间短，有双相障碍一级家属家族史，具有情感旺盛/循环气质的性格，或伴有边缘型人格障碍，情绪变化具有季节性，服用抗抑郁药疗效差，服药后心境快速变化或诱发躁狂或轻躁狂，不典型抑郁症状（反抑郁特征：睡眠过多、贪食或体重增加），出现精神运动迟滞，伴有精神病性症状。部分产后抑郁也可能是双相抑郁的预测因素之一。

抑郁症的治疗方法药物治疗：中重度抑郁首选药物治疗心理治疗：轻度抑郁适用，中重度抑郁需药物治疗联合心理治疗物理治疗：不适宜服药的患者、药物治疗无效的患者药物治疗抗抑郁药物是当前治疗抑郁障碍的主要方式。抗抑郁药物能有效缓解抑郁症状：中重严重程度抑郁症患者应尽早服用抗抑郁药物；轻度抑郁症患者应随时评估症状，从而决定是否需要药物治疗。常见误区误区一：“抗抑郁药有激素，会让人发胖…”医生解答：抗抑郁药与激素是两个完全不同的物质，激素的范围非常广泛，我们人体也会分泌多种激素，例如糖皮质激素、肾上腺皮质激素、去甲肾上腺激素、孕激素、雌激素、雄激素，通常医生口中所指激素是激素类药物，是“糖皮质激素类药物”的简称，这种激素确实会使人发胖，但抗抑郁药是完全不含激素的，目前抗抑郁药物通常是通过调节脑内的单胺类神经递质发挥抗抑郁作用，部分抗抑郁药存在过度镇静和增加食欲的副作用，从而导致体重增加，但这与激素所致肥胖是不同的，激素对脂肪代谢主要是促进四肢部位脂肪分解，脂肪向躯干中心部位分布，从而产生向心性肥胖。抗抑郁药物引起的体重增加，通过换药、饮食调节、适当运动是可以逆转的！误区二：“吃了几天药，怎么还没效果，这药不管用吧…”医生解答：抗抑郁药没有立竿见影的疗效，通常要等待2-4周后逐渐起效；如果某种药物足量治疗4-6周无效，可在医生指导下换药。起效慢是抗抑郁药普遍存在的现象，是当前抑郁症治疗领域的痛点之一，药物治疗要有心理准备和耐心，在症状改善前不要轻易放弃！误区三：“一旦吃上药就停不下来，会有依赖性…”医生解答：成瘾或依赖是指停用药物后出现对药物的强烈心理渴求和觅药行为。抗抑郁药并没有成瘾性，突然停药会引起如头痛、头晕这些身体症状，是停药反应，并非依赖或成瘾，停药反应是突然停药的生理性反应。而停药可能导致症状波动或加重，是疾病自然的发展特点，并非药物成瘾或依赖，如同高血压患者停用降压药导致血压升高一样。抗抑郁药是处方药，在医生指导下规范使用，治愈后完全可以停药，不必过多担心药物依赖和成瘾！误区四：“长期吃抗抑郁药会让人变傻…”医生解答：抑郁症本身可以出现思维迟缓的症状，思维迟缓是抑郁“三低”症状之一，但思维迟缓跟痴呆、智能减退是有差别的。老一代的抗抑郁药副作用多，服用后患者可能出现困倦、思睡、迟钝、口干、便秘，部分患者服药后看起来的确有些“呆呆傻傻”。但是，新型抗抑郁药并不存在我们想像中那么多严重的副作用，甚至有些新型抗抑郁药物对认知损害和功能障碍有明显的改善作用。有关抗抑郁药副作用因人而异，不必过分担心，抗抑郁药总体安全性良好，副作用轻微，可忍受，多与医生沟通，合理应对，把副作用降到最低！误区五：“吃了一段抗抑郁药，症状没了，感觉不用长期吃药了…”医生解答：抑郁症是慢性易复发的疾病，按照慢病管理的原则需要较长时间的用药，急性期治疗8-12周有效控制症状后，巩固期4-9个月原则上继续使用急性期治疗有效的药物，维持剂量不变，维持期时间不固定，一般倾向2-3年，对于首次发作的抑郁症患者，建议至少1年，多次复发以及有明显残留症状的患者建议长期维持治疗。病情稳定可以在医生指导下缓慢减量直至停药，一旦有复发迹象，应当迅速恢复治疗。全病程积极治疗有助于全面治愈、防止复发，停药一定要在医生的指导下进行，不能自行停药！

低场强磁刺激是一种新型非侵入性的神经调控治疗，对比传统经颅磁刺激治疗，该技术磁场强度低、作用范围广、操作简单、不良反应少，目前该技术获批用于临床科研，尚未在临床进行应用推广。目前首都医科大学附属北京安定医院正在开展“低场强磁刺激治疗双相抑郁”的随机、双盲、伪刺激对照研究，该研究获得北京市医院管理局培育计划资助（批件号：PX2017048），并通过了本院伦理委员会的批准，正在招募双相情感障碍目前为抑郁发作的患者。请有意向参与的志愿者仔细阅读以下入组标准、排除标准以及研究流程，谨慎决定是否参与本项研究。入组标准：1.年龄18-60岁（含18和60岁）之间；2.符合ICD-10双相情感障碍，目前为不伴有精神病性症状抑郁发作的诊断标准；3.小学以上文化程度，能理解量表的内容；4.受试者自愿参加本研究，并且本人签署书面知情同意书。排除标准：1.1年内曾有酒药依赖或急性中毒的患者；；2.目前有严重自杀风险；3.目前有严重躯体疾病；4.既往对碳酸锂不能耐受者；5.入组前存在甲状腺功能异常或正接受激素治疗；6.既往有头颅外伤或神经系统损伤或反复头痛发作病史；7.入组前1年内接受过电痉挛治疗；8.体内埋植无法取出的金属物如假牙、动脉夹、起搏器或金属固定物等。研究流程：共6周（您不会被强迫全程参加本研究，您可以在研究过程中的任何时期选择退出研究）如果您符合上述标准且经过医生筛选成功后，将接受低场强磁刺激治疗或伪刺激治疗2周，每周进行1次回访评估，同时服用碳酸锂治疗，2周治疗结束后，继续服用碳酸锂治疗，每2周进行一次随访评估，直到6周研究结束。磁刺激治疗期间，仪器交给志愿者带回家使用，每天2次，每次20分钟，2次间隔时间6小时以上。本研究过程中的临床评估均为免费，包含2次免费的磁共振成像检查和3次免费的高密度脑电图检查（科研使用），完成一次随访评估补助交通费及误工费100元，本研究共5次随访评估。请您仔细阅读上述注意事项，如有意向参与本研究，您可以在我的门诊时间找我咨询研究相关问题，以及明确您是否符合本研究的入选标准。我的门诊时间是周一上午（8:00-11:30）、周六下午（12:30-16:30），门诊地点：首都医科大学附属北京安定医院1号楼二层，请您直接到我的诊室说明情况，我会给您加号。非常感谢您的关注与参与。

经常有家属在就诊时问我“我们做家属的该怎么做？” 请阅读以下链接文章，我觉得写得非常好 https://mp.weixin.qq.com/s/LC7liX3RyotIFwRZutpoCg

近年来，神经调控技术在神经精神疾病治疗中的地位越来越受到重视。在临床上常用的神经调控的方法主要通过物理手段实现，如电、光、声、磁、热等。其中经颅磁刺激治疗（Transcranial magnetic stimulation，TMS）在神经精神疾病领域的研究和应用已有30多年的历史。传统TMS需要在靶刺激部位诱发动作电位发挥治疗作用，所用磁场的强度高达20000高斯（gauss，G），在头脑中产生的电场强度高达100V/m以上，较易引起头皮发麻、头面部肌肉抽搐和敲击感。美国McLean医院在临床研究中证实了低强度磁场（6G）可以显著双相抑郁患者的抑郁情绪，由此为低场强磁刺激（Low-field magnetic stimulation，LFMS）在精神疾病治疗领域的研究和应用打开了新的篇章。1.传统经颅磁刺激TMS传统TMS的疗效与刺激部位、刺激强度和频率密切相关，治疗前首先要确定运动阈值（motor threshold，MT），MT是指刺激运动皮质在相应靶肌记录肌肉运动复合电位（即运动诱发电位MEP）。MT通过轴突和突触连接的兴奋性，反映出皮质脊髓束的整体兴奋性。测定完MT后，根据不同的疾病和症状将线圈置于不同的目标刺激区，在治疗孤独症谱系障碍的社交症状时，选择的目标区域是双内侧前额叶，治疗抑郁症、双相抑郁和精神分裂症阴性症状的目标区域是左背外侧前额叶，治疗幻听的区域位于左颞顶叶。另外需要考虑的两个重要因素是磁刺激的频率和强度。刺激频率决定皮层兴奋性反应，小于等于1Hz的频率产生抑制性作用，大于1Hz产生兴奋性作用。刺激强度决定作用深度，通常用MT来测算（如100%MT，110%MT，120%MT）。TMS磁场强度非常大，主要通过诱发神经细胞去极化产生并诱发兴奋性或抑制性电位，从而产生生理效应。在高频刺激时可使神经细胞产生兴奋性突触后电位，导致刺激部位神经异常兴奋，低频刺激的作用则相反，通过调节大脑兴奋与抑制功能之间的平衡来治疗疾病。对于不同疾病的脑区的功能状况，选择不同的强度、频率、刺激部位、线圈方向来调整，从而有针对性的治疗疾病。2.新型低场强磁刺激LFMS不同于传统经颅磁刺激诱发神经细胞去极化，低强度磁场无法引起细胞去极化，因此无法通过直接刺激靶点脑区来发挥作用，它主要是利用一定节律的弱磁场诱导脑内电场活动的原理，使脑内代谢和神经电活动发生变化，从而进行神经调控的一种磁刺激方法。新型磁刺激技术采用了低场强弥散性磁场与同步化技术，可以实现与脑电同步化的节律性刺激，而一定节律的磁刺激可使得紊乱的神经网络节律恢复正常固有振荡节律，从而重设或恢复抑郁患者某些脑区或功能连接。3.传统与新型磁刺激的优缺点比较TMS和LFMS都可以通过一定的刺激频率诱发皮层振荡活动与刺激频率耦合，所不同的是TMS是单脉冲磁场、强度大，在穿过颅骨和脑组织的过程中不断衰减，作用部位相对集中，可以实现靶向刺激，但缺点是治疗前需要根据不同的疾病选择不同的刺激位置；而LFMS采用的低强度匀强磁场，不会衰减，作用部位广泛弥散，刺激时不需要定位，但不能针对不同疾病的特点靶向刺激脑区。4.低场强磁刺激治疗抑郁症的研究抑郁症的病理生理机制涉及单胺类神经递质、受体系统，目前抗抑郁药物也是围绕这些机制研发，然而，仍有相当一部分患者对药物治疗无效，因此，磁刺激技术可以作为药物治疗无效患者的一种治疗手段，并且经研究验证取得了很好的疗效。抑郁症患者的很多脑区普遍存在过度的alpha和theta节律活动，而给予一定节律的刺激可使得脑内固有的振荡节律耦合，通过一段时间的反复刺激可以重设皮层的振荡节律，区域特定内在节律得到恢复，重建正常的神经网络连接，从而改善抑郁症状。在一项随机双盲伪刺激对照研究中，纳入了41例双相抑郁和22例单相抑郁患者，给予单次20分钟低频LFMS刺激，采用视觉模拟量表评（visual analog scale，VAS）估抑郁症状，患者的抑郁情绪在治疗后较伪刺激组有显著改善，尤其是对单相抑郁患者，差异具有显著性。第二项国外研究证实了同步化低场强磁刺激治疗抑郁症的疗效，该研究采用随机双盲对照设计，纳入46例患者随机分配至基于脑电alpha节律个体化的固定频率刺激组、8-13Hz变频刺激组、伪刺激组，治疗4周，每周5天，每次半小时，结果发现两个活性刺激组的疗效要明显优于伪刺激组，而活性刺激两组间的疗效无显著差异。同一课题组在更大样本的随机双盲对照研究中证实了同步化低场强磁刺激对抑郁症状改善优于伪刺激，并且对于既往药物治疗效果欠佳的患者疗效要优于既往未经治疗的患者。本课题组进行的一项单组开放的临床研究也证实8-12Hz的alpha节律低场强磁刺激对难治性抑郁症患者有效，并可以升高患者血清脑源性神经营养因子水平，另一项纳入22例抑郁症患者的随机对照研究表明，alpha、delta节律的低场强磁刺激在治疗6周后对抑郁症状均有明显改善，alpha节律刺激对抑郁症状的改善要优于delta节律，而delta节律对于焦虑症状的改善优于alpha节律，alpha节律在治疗有效率和完全缓解率方面要优于delta，同时发现两组治疗后脑源性神经营养因子水平明显升高。动物实验结果证明DMS可以促进海马神经细胞新生和发育，改善抑郁模型鼠的应激相关行为。5.低场强磁刺激治疗双相抑郁的研究双相障碍（Bipolar disorder，BD）是指既有轻躁狂/躁狂发作又有抑郁发作的一类心境障碍性精神疾病。目前尚无LFMS治疗躁狂的临床研究，在双相抑郁中有2篇研究报道均来自美国同一课题组。在第一项非随机研究中，纳入了40例双相障碍患者，30例接受单次LFMS，10例患者给予伪刺激，23例接受LFMS的患者自我评估抑郁症状有改善，而伪刺激组只有3例有改善，且试验组的抑郁症状改善显著好于对照组。在随后的随机双盲伪刺激对照研究中，纳入了单双相抑郁患者共63例，其中双相抑郁41例，同样给予单次治疗，治疗前后患者自评VAS，研究发现LFMS对整体抑郁人群的疗效要优于对照组，但在双相抑郁患者中，试验组与对照组的疗效差异并不显著。这一结果与前期的非随机研究结论并不一致，因此，LFMS对于双相抑郁的疗效还需在大样本设计严谨的随机对照研究中进行进一步的验证，另外，上述2项研究均为单次治疗，抗抑郁效应的持续时间及重复治疗次数也有待进一步探讨。目前，首都医科大学附属北京安定医院正在开展有关深脑磁刺激（DMS）附加治疗双相抑郁的疗效和机制研究，课题负责人为肖乐医生。本研究旨在探讨DMS附加碳酸锂治疗双相抑郁的疗效及安全性，研究采用随机双盲伪刺激对照设计。计划纳入60例双相抑郁患者，随机分配至试验组或对照组，研究周期6周。治疗前2周DMS附加碳酸锂，DMS每天2次，连续治疗14天，共28次，碳酸锂0.25g/片口服，每天3次，每日1片治疗6周。详细内容参考：肖乐,丰雷,王刚.低场强磁刺激技术在神经精神疾病治疗中的应用与展望[J].中华精神科杂志,2018,51(3):201-203.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2018.03.009http://www.cjop.org.cn/cn113661201803/1040563.jhtml参考文献1.Rohan,M.,et al.,Low-field magnetic stimulation in bipolar depression using an MRI-based stimulator.American Journal of Psychiatry,2004.161(1):p.93-98%U http://ajp.psychiatryonline.org/doi/pdf/10.1176/appi.ajp.161.1.93.2.Jin,Y.and B.Phillips,A pilot study of the use of EEG-based synchronized Transcranial Magnetic Stimulation(sTMS)for treatment of Major Depression.BMC psychiatry,2014.14:p.13%U http://www.biomedcentral.com/1471-244X/14/13.3.Rohan,M.L.,et al.,Rapid mood-elevating effects of low field magnetic stimulation in depression.Biological Psychiatry,2014.76(3):p.186-193.4.肖乐,et al.,深部经颅磁刺激对难治性抑郁症患者的疗效及对血清脑源性神经营养因子的影响.临床精神医学杂志,2015(06):p.361-364%@1005-3220%L 32-1391/R%W CNKI.5.Xiao,L.,et al.,Rhythmic Low-field magnetic stimulation may improve depression by increasing brain derived neurotrophic factor.CNS Spectrums,2018.1-6.6.Leuchter,A.F.,et al.,The relationship between brain oscillatory activity and therapeutic effectiveness of transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depressive disorder.Frontiers in Human Neuroscience,2013.7:p.37%U http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fnhum.2013.00037/abstract.7.Brignani,D.,et al.,Modulation of cortical oscillatory activity during transcranial magnetic stimulation.Hum Brain Mapp,2008.29(5):p.603-12.8.Volkow,N.D.,et al.,Effects of low-field magnetic stimulation on brain glucose metabolism.NeuroImage,2010.51(2):p.623-628%U http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1053811910001837.9.Thut,G.,et al.,Rhythmic TMS causes local entrainment of natural oscillatory signatures.Current biology:CB,2011.21(14):p.1176-1185.10.Zhang,Y.,et al.,Deep-brain magnetic stimulation promotes adult hippocampal neurogenesis and alleviates stress-related behaviors in mouse models for neuropsychiatric disorders.Molecular brain,2014.7:p.11%U http://molecularbrain.biomedcentral.com/articles/10.1186/1756-6606-7-11